憂鬱增加失智症風險 機制及長期後遺症

​門診個案中重複復發的焦慮和憂鬱症狀 

個案常常會感覺到腦力下降 

近幾年研究發現重複復發的憂鬱 

和大腦及免疫系統的提早老化有關 

和心血管疾病、代謝相關問題有關 

這幾個因素都和後續的失智症有關 

長期追蹤研究憂鬱症可以增加失智症大約14％的機會

這篇最新的研究文獻 

提到我們一直把重視高血壓糖尿病

列為減少失智症的主要預防策略 

卻常常忽略調節憂鬱症狀減少復發 

減低失智症的危險性 

甚至高於純粹管理血壓和代謝的問題 

也就是投入憂鬱症治療減少重複的復發 

甚至比純粹控制血壓和代謝的效果更大

減少憂鬱症狀可以降低失智症風險 

是控制血壓血糖肥胖效果的兩倍以上 

憂鬱症和失智症的關係

可以分成幾個重要的路徑 

🌟1. 憂鬱症是失智症的早期徵兆 

長期追蹤研究憂鬱症增加

阿茲海默症危險性倍、血管性失智症三倍 

年齡越大的憂鬱症，失智症的機會更高，

臨床長期的經驗重複復發的憂鬱，加速了大腦老化的過程、認知功能下降快 

🌟2. 憂鬱是神經退化的早期徵兆

輕度認知功能障礙的個案， 憂鬱的危險性高。 

輕度認知功能的障礙大約有3成以上有憂鬱的症狀，血管性失智症大約有4到5成會有憂鬱症狀也就是說本來認知功能下降的個案 ，憂鬱症狀會加重認知下降的過程，朝向認知功能障礙和失智症前進。

🌟3. 憂鬱症導致自律神經失調

下視丘腦下垂體腎上腺HPA軸回饋異常 

情緒會啟動下視丘腦下垂體腎上腺來應付壓力 

壓力結束後這個迴路應該減弱 

憂鬱症這個負向回饋的機制出現問題 

導致於糖皮質醇迴路異常 

壓力荷爾蒙無法下降造成神經的毒性 

尤其是對海馬迴的影響 

在臨床經驗當中

重複的憂鬱週期會加快這個退化的過程 

🌟4. 憂鬱症加速海馬的萎縮 

海馬的萎縮是失智症是失智症的早期改變 

憂鬱症個案和一般人比起來海馬萎縮速度更快 

海馬的神經元對於壓力荷爾蒙敏感 

長期的壓力荷爾蒙過高 

對於這些神經的毒性過大 

造成神經的早期萎縮和認知障礙 

憂鬱症引發的生理反應 

在大腦會造成海馬細胞的神經再生受到抑制 

神經的突觸縮短 神經可塑性降低 

海馬迴體積的縮小和憂鬱症的次數和週期有關 

憂鬱的時間越長次數越多 

海馬的體積縮小越明顯 

🌟5. 憂鬱症造成全身慢性的發炎

疲勞高興不起來，血清素合成下降

研究發現憂鬱症會促成 全身的促發炎細胞激素上升(IL-1β, IL-6, TNF-α)， 急性發炎物質的上升(CRP) 

這些慢性的發炎會造成了血清素和多巴胺在腦幹的合成下降 

讓神經突觸的多巴胺釋放顯著減少

也加重的憂鬱症的全身性表現 

研究顯示疲勞、高興不起來是憂鬱症發炎反應的重要表現 

🌟6. 憂鬱症會活化中樞神經的發炎細胞

憂鬱的時間越久發作的次數越多 

中樞神經的發炎細胞 會持續的被活化 

而且隨著憂鬱的週期往前進行 

中樞發炎細胞更加活躍 

造成大腦的神經開始老化 

和阿茲海默失智及血管失智有關 

神經的發炎病態性的累積Aβ相關 

輕度的認知功能障礙逐漸進展到失智症 

可以發現促發炎的細胞激素上升 

抗發炎的細胞激素下降

顯示發炎的調節異常逐漸增強 

🌟7. 憂鬱症神經生長因子BDNF下降 

神經成長因此對於神經保護 

減少神經退化有關 

會影響突觸的生成和神經可塑性 

憂鬱症和失智症的神經成長因此都出現問題 

神經成長因此可以促進血清素神經元的成長和存活 

神經生長因子不足 會造成憂鬱症個案海馬迴體積的下降

惡性循環的加重了個案的認知功能退化 

🌟8. 憂鬱症增加心肌梗塞和血管病變的危險性 

著名的血管憂鬱症假說‘vascular depression hypothesis’ 

相關的研究也發現 

大腦的額葉和紋狀體缺血的狀態

會導致認知功能下降、執行功能下降

以及精神活動性遲緩 

前面提到的慢性發炎機制 

也會增加心血管疾病的危險性 

心肌梗塞和憂鬱症相關研究 

在部落格其他的文章當中有提及可以參考

抗憂鬱劑的治療對於神經有保護的效果 

能夠部分減少憂鬱症造成的大腦體積下降 

來自於一百多萬的大型個案研究 

發現許多個案僅有短期接受抗憂鬱劑治療 

比長期接受抗憂鬱劑治療 

失智症的機會高很多 

長期持續抗憂鬱劑治療可明顯減低失智症危險

部分的研究發現 

血清素的治療可以減緩輕度認知功能障礙 

以及失智症的發生率 

甚至研究發現 

經過4年以上的血清素長期治療 

可以延遲失智症3年以上

在臨床上重複復發的憂鬱個案

常常在意是否接受長期的藥物治療 

穩定之後重複的停藥和復發 

腦功能逐次的下降 

甚至到了藥物已經無法協助和逆轉這個過程 

成為治療上很頑抗型的憂鬱 

多種藥物治療無效的確是令人可惜 

結論 

在現在的失智症治療當中 

常常認為失智症是不可逆轉的疾病 

治療的焦點 

應該要放在減少失智症的危險性 

其中相當重要的就是憂鬱症的 

穩定治療和減少重複的復發 

相關研究中 

重複的焦慮最後會進展成憂鬱 

最後變成兩者的交替循環 

重複的憂鬱和後面的腦功能下降 

時間越長次數越多 

腦功能下降和失智症的機會為越高 

主要的機制來自於憂鬱症挑起 

慢性的重複的身體發炎機制的失調 

心血管疾病的機會增加

神經成長因素的下降等 

這些機制導致於大腦的類澱粉蛋白開始累積和形成在失智症的二三十年前就開始啟動 

一直等到類澱粉蛋白大量的累積 

整個失智症的治療就太晚了 

對於重複復發的憂鬱 

要持續而穩定的治療

而不是穩定後就停止治療

重點應該放在減少後續的災害 

在臨床上及公共政策是最重要的

失智症所造成長期照護問題以及經濟上負擔 

應該要更加積極投入 

憂鬱症的長期穩定性的照顧

文/ 唐子俊醫師

文獻參考

Depression—an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease(2020)Translational Psychiatry volume 10, Article number: 160